醫(yī)藥網(wǎng)7月26日訊　境外仿制藥的春天已然到來。

 

　　2018年7月10日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術指導原則》的通告（2018年第52號）。該指導原則所涉及的境外臨床試驗數(shù)據(jù)，包括申請人通過創(chuàng)新藥的境內外同步研發(fā)在境外獲得的臨床試驗數(shù)據(jù)，以及具備完整可評價的生物等效性數(shù)據(jù)。這將會推動越來越多的境外仿制藥（即5.2類藥品，境外上市的非原研藥品申請境內上市）申報上市。

 

 

　　境外數(shù)據(jù)放開利好，須先過“種族”大關

 

 

　　如表1所示，國家藥品監(jiān)督管理局認可的境外臨床試驗數(shù)據(jù)，主要從三方面進行考慮：一是境外臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性、準確性和可溯源性，二是境外臨床試驗數(shù)據(jù)的有效性和安全性，三是境外臨床試驗數(shù)據(jù)是否存在種族差異。

 

 

　　其中，種族差異分析需要對臨床藥理學數(shù)據(jù)的區(qū)域和人種等多角度進行種族敏感性分析，以確定境外臨床試驗數(shù)據(jù)是否適用于中國人群；以及遵循ICH關于接受國外臨床資料的種族影響因素（E5）要求，確證有效性和安全性方面中國亞組與世界總體人群的一致性。

 

　　綜上所述，1類進口新藥（境內外均未上市的創(chuàng)新進口藥）若是有做中外同步的多中心臨床試驗，5.1類藥品（境外上市的原研藥品申請境內上市）和5.2類進口仿制藥對應的原研藥有做東亞人群特別是中國亞組的臨床試驗的產(chǎn)品，將有望在《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術指導原則》政策中受益。

 

 

　　另外，藥物的某些特性（化學分類、代謝途徑或藥理學分類）本身就決定了其是否易受種族因素影響。

 

　　一些藥物性質將極大可能提示對種族因素不敏感。對種族因素不敏感的藥物性質包括：具線性藥代動力學（PK）；在推薦劑量和給藥方案范圍內，呈平直的藥效動力學曲線（PD）（顯示藥物有較好的耐受性）；廣泛的劑量范圍顯示藥物有較好的耐受性（很少的劑量變化不會引起藥物作用的巨大改變）；代謝少或以多種途徑代謝（不會因為僅有單一途徑代謝而增加藥物相互作用的可能性）；高生物利用度（不受飲食吸收作用的影響）；蛋白結合率低；藥物-藥物、藥物-飲食、藥物-疾病的相互作用小；非全身作用方式；被不恰當使用的幾率?。ㄈ菀妆徊磺‘斒褂玫乃幤啡珂?zhèn)痛及鎮(zhèn)定藥）等。

 

　　相對應地，如前體給藥，特別是具有潛在種族差異的酶的轉化藥，則對種族因素敏感。

 

　　借鑒ICH，我國短期將從嚴監(jiān)管境外數(shù)據(jù)

 

　　此外，根據(jù)ICH的E5，中國接受國外的臨床試驗數(shù)據(jù)，還可能要考慮以下部分的內容：

 

　　1）特殊亞人群的臨床試驗數(shù)據(jù)，如肝功能不全及腎功能不全的病人等；

 

　　2）人種或根據(jù)當?shù)氐闹委煼绞秸{適劑量和給藥方法；

 

　　3）藥物相互作用研究。

 

　　根據(jù)ICH的經(jīng)驗，隨著對國外地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的地區(qū)間認可經(jīng)驗的增加，藥監(jiān)部門對哪些情況下需要補充研究的安全有效性、劑量和給藥方案的藥效學臨床資料會有更好的理解，地區(qū)間對補充研究的需求也會逐漸減少。

 

　　鑒于此，我國藥監(jiān)局短期內可能會從嚴監(jiān)管境外試驗數(shù)據(jù)，進口藥的上市地為美、日、英、德等法規(guī)要求較高的國家相對更容易被認可。

 

 

 

 

　　咸達藥海遨游數(shù)據(jù)顯示，化學藥品注冊法規(guī)改革后，2017年以前進口注冊申報還是以5.1類臨床申報和1類新藥臨床申報為主，2018年上半年5.2類的臨床申報有所上升。

 

 

　　5.2類獲批進口的目前僅有大冢制藥的注射用頭孢唑林鈉，可視為通過一致性評價。5.2申報涉及印度、中國臺灣、歐美的仿制藥廠家，國內以第三方注冊申報機構為主。例如諾華申報了沙美特羅替卡松粉吸入劑、左乙拉西坦片、糠酸莫米松鼻噴霧劑、草酸艾司西酞普蘭片和伏立康唑片，印度瑞迪申報了枸櫞酸西地那非口崩片、利伐沙班片、氟維司群注射液、碳酸司維拉姆片和醋酸阿比特龍片。

 

 

　　近期的進口獲批潮主要來源于5.1類，即境外上市的原研藥品申請境內上市，2017年共有15個進口藥以5.1類獲批，2018年上半年則有8個。

 

 

　　武田一線治療多發(fā)性骨髓瘤藥物枸櫞酸伊沙佐米膠囊于2018年獲批，2017年在我國啟動Ⅲ期臨床，雖未見其申報上市但已獲批上市了。類似情況的產(chǎn)品還有吉利德的索磷布韋維帕他韋片。

 

　　這兩個產(chǎn)品預計符合2018年5月23日發(fā)布“國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會關于優(yōu)化藥品注冊審評審批有關事宜的公告”（2018年第23號）中提到的“對于境外已上市的防治嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品，進口藥品注冊申請人經(jīng)研究認為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨床試驗數(shù)據(jù)直接申報藥品上市注冊申請。”也就是說，對于這些情況，2018年5月23日前已受理并提出減免臨床試驗的上述進口藥品臨床試驗申請，符合《藥品注冊管理辦法》及相關文件要求的，可以直接批準進口而獲批上市。

 

 

　　2016年至2018年上半年，唯一一個進口1類新藥申報上市的是輝瑞的達克替尼（Dacomitinib），它在2018年上半年提交申請，為一線藥物治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生長因子受體（HER）抑制劑。

 

 

　　產(chǎn)品引進還需要考慮國內的產(chǎn)品已上市狀況、市場規(guī)模和價格。從國家用藥結構來看，目前只有原研進口沒有仿制藥并且價格相對較低的進口仿制藥，以及原研藥沒有在國內上市的危重疾病、罕見病、兒科且缺乏有效治療手段的進口仿制藥，更有可能是加快引進的目標。